nature(3分钟速读《Nature》)

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近日来自德国科隆大学HamidKashkar课题组在《Nature》杂志上发表了题为“Caspase-8isthemolecularswitchforapoptosis,necroptosisandpyroptosis.”的论文，研究发现Caspase-8是细胞凋亡、坏死和细胞焦亡的分子开关。

Fig.1|Theenzymaticactivityofcaspase-8isrequiredtoinhibitnecroptosis.来自Nature

研究表明，酶活性丧失的CASP8（C362S）的表达，通过诱导细胞坏死性凋亡和细胞焦亡引起小鼠胚胎致死。与Casp8-/-小鼠类似，在内皮细胞坏死性凋亡导致心血管缺陷后Casp8C362S/C362S小鼠胚胎死亡。MLKL缺陷回复了心血管表型，但却引起了Casp8C362S/C362S小鼠的围产期死亡，表明CASP8（C362S）在胚胎发育的后期导致细胞坏死性凋亡非依赖性死亡。与肠上皮细胞特异性Casp8敲除小鼠相似，肠上皮细胞中caspase-8催化活性的特异性丧失引起肠道炎症。通过额外敲除Mlk1来抑制细胞坏死性凋亡会严重加剧肠道炎症，并在Mlkl敲除小鼠中导致早产致死，这是由于肠上皮细胞中的caspase-8催化活性特异性丧失。CASP8（C362S）的表达引发了ASC斑点的形成，caspase-1的活化和IL-1β的分泌。在Casp8C362S/C362SMlk1-/-Asc-/-或Casp8C362S/C362SMlkl-/-Casp1-/-小鼠中，胚胎致死率和早产死亡率都得到了完全回复，这表明当细胞坏死性凋亡被阻断，炎性小体的激活促进CASP8(c362)介导的组织病理学。因此，caspase-8代表了控制细胞坏死性凋亡和细胞焦亡的分子开关，并阻止了胚胎发育和成年期的组织损伤。

据了解，Caspase-8是外部细胞坏死性凋亡的起始半胱天冬酶，并抑制由RIPK3和MLKL介导的细胞坏死。因此，小鼠中caspase-8缺失会引起胚胎致死性，可通过Ripk3或Mlkl的敲除来回复其表型。

（评论：对caspase-8未来可能有更多的认识。）

MelanieFritschetal,Caspase-8isthemolecularswitchforapoptosis,necroptosisandpyroptosis.DOI:10.1038/s41586-019-1770-6,Nature，最新IF：43.07

2、NatureMethods：基于时间分辨成像的CRISPRi筛选

近日来自瑞典乌普萨拉大学JohanElf和MichaelJ.Lawson研究团队在期刊《自然—方法学》上发表了题为“Time-resolvedimaging-basedCRISPRiscreening.”的研究论文，合作研究开发出基于时间分辨成像的CRISPRi筛选技术。

Fig.2|Assayworkflow.来自NatureMethods

研究人员展示了如何克服在微流控设备中经过延时成像后的菌株文库原位基因分型的问题。他们通过监测平均每个敲低大于500个细胞周期的复制叉的位置，来确定235种不同的CRISPR干扰敲低如何影响大肠杆菌复制和分裂周期的协调。随后的原位基因分型使他们能够将每种表型分布图定位到特定的遗传扰动，以确定哪些基因对细胞周期控制很重要。单细胞时间分辨实验使他们能够确定单细胞生长速率，细胞分裂大小和复制起始体积的分布。这项研究中介绍的技术可以实现大多数活细胞显微镜检法的基因组规模筛选。

据介绍，由于活细胞显微镜和基因库规模的基因组工程之间的差距，他们将基因型多样性与生物学上重要的表型联系起来的能力已受到严重限制。

（评论：CRISPR技术再创新应用）

DanielCamsundetal,Time-resolvedimaging-basedCRISPRiscreening.

DOI:10.1038/s41592-019-0629-y，NatureMethods，最新IF：28.467

3、NatureImmunology：IL-17受体信号途径及其对疾病的影响

近日来自美国匹兹堡大学SarahL.Gaffen和克利夫兰诊所XiaoxiaLi在期刊《自然—免疫学》上发表了题为“L-17receptor–basedsignalingandimplicationsfordisease“的研究论文，介绍了IL-17受体信号转导途径及其对疾病的影响。

Fig3，来自NatureImmunology

IL-17是常见的促炎细胞因子，对包括宿主防御、组织修复、炎性疾病的发病机制和癌症的进展等过程至关重要。出人意料的是，与它在体内发挥的深远作用相反，IL-17在细胞培养中却只表现出中等活性，这表明IL-17信号传导的分子机制存在重要的知识空缺。

越来越多的研究揭示了IL-17途径的复杂性，这有助于解释其高效的体内活性。新型mRNA稳定剂和受体指导的mRNA代谢的发现，为理解IL-17与其他功能性刺激相协调驱动炎症（无论是有益的还是破坏性的）发生提供了新思路。

特定细胞中IL-17与生长受体信号途径结合，这为理解IL-17在组织修复以及如何促进癌症细胞的有丝分裂提供了新的认识。该综述总结了IL-17信号转导途径的新进展及其病理生理意义。

XiaoxiaLietal,IL-17receptor–basedsignalingandimplicationsfordisease.DOI:10.1038/s41590-019-0514-y,NatureImmunology,最新IF：23.53

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